科学家们已经展示了肿瘤细胞如何通过产生独特的、临时的细胞内细胞结构来逃避免疫治疗，其中内部细胞保持完整并可以返回单个肿瘤细胞。

这些发现今天发表在eLife 上，为肿瘤细胞如何避免被免疫系统破坏提供了一个新理论。他们还可以为将免疫疗法与肿瘤细胞中相关信号通路的定时抑制相结合的治疗方法的开发提供信息。

“癌症免疫疗法利用身体的免疫系统来对抗癌症。尽管取得了显著成功，但大多数接受免疫疗法的患者在返回之前只会看到肿瘤暂时缩小，而这些复发的肿瘤可能会对免疫疗法产生抵抗力，”说第一作者 Amit Gutwillig，他是博士。以色列特拉维夫大学 Carmi 实验室的学生，当时是以色列特拉维夫大学卡米实验室的一名学生，现在是特拉维夫 Nucleai 的高级研究员。

为了确定免疫治疗后肿瘤如何复发，Carmi 和团队首先比较了同一患者原发性肿瘤和复发性肿瘤中全基因组的基因序列。他们的分析表明，免疫治疗后复发的肿瘤不会发生显着变化。

接下来，该团队使用免疫疗法耐药肿瘤复发的小鼠模型研究了乳腺癌和黑色素瘤中的这一过程。他们给小鼠注射来自治疗过的肿瘤的细胞，并让这些细胞达到可触及的大小。研究小组发现，这些细胞对与母体肿瘤相同的免疫治疗方法同样敏感，尽管它们复发得更快。

为了更好地表征免疫治疗后小鼠体内存活的肿瘤细胞，研究人员分离并研究了活的肿瘤细胞。他们发现，大多数细胞对 T 细胞(一种针对外来颗粒的免疫细胞)的存在作出反应，通过组织成临时结构。这些由几个肿瘤细胞核簇组成，这些细胞核被单个多层膜和皮质肌动蛋白丝网包围。地层的内部细胞是致密的，并且似乎在另一个细胞内被压实。

为了证明这一结果不是由于黑色素瘤细胞的分离，研究小组还分析了带有荧光标记细胞核和细胞膜的肿瘤。他们发现细胞中细胞的形成在免疫疗法治疗的肿瘤中更为普遍，特别是在与肿瘤细胞死亡相关的部位。进一步的分析表明，大约一半的免疫疗法存活下来的肿瘤细胞以细胞内细胞的形式排列。随着时间的推移，这些细胞恢复到单细胞状态，具有与亲本细胞系相似的结构特征。

该团队接下来测试了这种现象是否发生在人类癌症中。为此，他们将肿瘤细胞系与来自健康供体的预激活 T 细胞一起培养。他们发现，绝大多数在 T 细胞杀伤中存活下来的乳腺、结肠和黑色素瘤肿瘤细胞都形成了细胞内细胞结构。对 T 细胞与肿瘤细胞相互作用的为期三天的观察表明，这些结构是动态的，单个肿瘤细胞不断形成并从结构中扩散。

最后，他们通过分析来自四名 4 期黑色素瘤患者的多个器官的癌组织来测试这一发现的临床相关性。这些患者正在接受手术切除原发性和转移性淋巴结——即从原发性肿瘤扩散的淋巴结。研究人员发现，在所有四名患者中，细胞中细胞的形成在引流淋巴结的 T 细胞区非常丰富，但在原发性肿瘤中则不然。此外，在未经治疗的复发性黑色素瘤患者中，原发性肿瘤中的大多数细胞是单细胞，而复发性肿瘤具有丰富的细胞内细胞结构。

“这种以前未知的肿瘤耐药机制凸显了当前免疫疗法的局限性，”特拉维夫大学萨克勒医学院病理学系首席研究员、资深作者 Yaron Carmi 说。“在过去的十年中，许多临床研究都使用了免疫疗法和化学疗法。但我们的研究结果表明，相关信号通路的定时抑制需要与免疫疗法一起发生，以防止肿瘤对后续治疗产生耐药性。”