在阿尔茨海默氏症之后，帕金森氏症是世界上最常见的神经退行性疾病。全世界有超过 600 万人患有此病。在这种疾病中，α-突触核蛋白形成称为原纤维的线状结构。当这些原纤维聚集在一起时，它们可能会损害神经细胞。

一个研究小组现在首次展示了脂质如何与原纤维表面结合并影响原纤维内突触核蛋白的排列。正如它所证明的那样，候选药物anle138b 结合到这种脂质原纤维内的管状孔中。研究人员的发现可能会开辟诊断和治疗帕金森病的新方法。

这是一种多面性的疾病：在帕金森病的进展阶段，四肢开始颤抖，肌肉变得僵硬，动作变慢。在某些情况下，会出现认知障碍或抑郁症。目前无法治愈帕金森病，也无法治愈相关疾病路易体痴呆和多系统萎缩症，其中也会出现 α-突触核蛋白原纤维。

大脑中明显的沉积物

帕金森病的一个显着特征是大脑中的α-突触核蛋白团块。与其他蛋白质一样，α-突触核蛋白由长链氨基酸组成，必须在三个维度上正确折叠才能发挥其功能。如果形状不对，它们会“堆叠”成高度有序的原纤维。原纤维反过来可以形成更大的聚集体。科学家怀疑错误折叠的α-突触核蛋白的积累会损害神经细胞的功能并导致它们死亡。

然而，在其正确折叠中，α-突触核蛋白对于神经细胞来说是必不可少的。它与脂质膜结合并参与运输囊泡和释放它们在神经细胞中携带的信使物质。

“然而，脂质似乎也与错误折叠的 α-突触核蛋白相互作用，”Forschungszentrum Jülich 的组长兼杜塞尔多夫海因里希海涅大学教授 Gunnar Schröder 报告说。

“长期以来，人们一直怀疑脂质和错误折叠的 α-突触核蛋白之间的相互作用可能在帕金森病的发展中发挥作用。但到目前为止，我们对这种关系知之甚少，”该研究小组负责人 Bert de Groot 解释说。哥廷根马克斯皮安克多学科科学研究所 (MPI)。

脂质影响原纤维形成

科学家们现在已经能够缩小这一知识差距。使用冷冻电子显微镜，他们首次成功地可视化了脂质分子如何与原纤维表面结合并将单元彼此连接起来。通过结合使用复杂的计算机模拟和固态核磁共振光谱，该团队还能够展示脂质和蛋白质元素如何在原纤维内相互作用。

令人惊讶的是，在脂质存在的情况下形成了几种全新的原纤维。“我们的研究结果强调，如果我们想了解 α-突触核蛋白相关病理学的分子基础，我们还需要在存在脂质的情况下研究 α-突触核蛋白原纤维，”Max Planck 主任 Christian Griesinger 评论道。

帕金森氏症候选药物 anle138b 与脂质原纤维结合

“有前途的候选药物 anle138b 也与脂质α-突触核蛋白结构结合。该药物附着在脂质原纤维内的管状腔中，”MPI 研究组组长 Loren Andreas 说。“我们还在其他错误折叠并与神经退行性疾病相关的蛋白质中发现了这样的空腔，例如 tau 蛋白和朊病毒蛋白。现在对我们来说令人兴奋的问题是 anle138b 是否以类似的方式附着在那里，因此也可以提供诊断和此类疾病的治疗方法。”

Anle138b 于 2013 年由 Griesinger 的团队与来自慕尼黑路德维希马克西米利安大学的 Armin Giese 及其同事共同开发。在对老鼠的测试中，该化合物成功地延缓了帕金森病的进展。目前正由 MODAG AG 与 Teva 公司合作进一步开发。在临床 I 期研究中，它被证明对人类是可以耐受的，这使得进一步的临床试验成为可能。

所有研究结果均发表在Nature Communications上。